23 ene. 2012

Mario Fraga: “El reto es establecer una relación causal entre el factor medioambiental y la alteración epigenética”

Mario F. Fraga está al frente de la Unidad de Epigenética del Cáncer del Instituto Universitario de Oncología de Asturias e investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Sus trabajos sobre la influencia de los factores externos en la genética humana y, en concreto, en el desarrollo del cáncer son una referencia mundial. El último de ellos, firmado junto al profesor Robert Feil, ha sido portada de la prestigiosa revista Nature Reviews Genetics.

Mario F. Fraga en su laboratorio de investigación.

Su trabajo se detiene en la influencia del medioambiente sobre nuestra genética. ¿En qué medida puede condicionar nuestra vida las condiciones exteriores?
Aunque parece obvio que los factores externos tienen un efecto determinante en nuestro organismo y condicionan numerosos aspectos de nuestro fenotipo, aún queda un largo camino por recorrer para conocer en profundidad los procesos biológicos y moleculares implicados. En realidad, sabemos desde hace bastante que el medio ambiente puede tener un efecto importante sobre el fenotipo de los organismos. Los ejemplos mejor conocidos son los de algunos insectos que, en función de factores externos como la presencia de predadores, pueden modificar la proporción de individuos alados dentro de una población. Aunque se cree que este efecto puede estar mediado por procesos epigenéticos (modificaciones químicas estables que regulan la función de nuestros genes sin afectar la secuencia del ADN), esto todavía no ha sido demostrado. Curiosamente, los ejemplos mejor estudiados del efecto del medioambiente sobre nuestros genes han sido descritos en insectos y en plantas. Por ejemplo, sabemos que muchas plantas necesitan el frio invernal para poder florecer en primavera. El frio durante el invierno hace que se producen unas modificaciones químicas epigenéticas  en un gen implicado en floración y lo preparan para que cuando llegue la primavera la planta pueda florecer. En una estirpe concreta de la mosca de la fruta, la temperatura durante el desarrollo embrionario induce modificaciones epigenéticas en un gen implicado en la pigmentación del ojo de forma que, dependiendo de la temperatura en etapas tempranas del desarrollo, las moscas tendrán los ojos de color blanco o rojo. En las abejas, la alimentación con jalea real hace que se produzcan unas modificaciones epigenéticas concretas que permiten que la abeja reina adquiera un fenotipo diferencial del resto de la colonia.

¿Y en el caso de los mamíferos?
En mamíferos, el ejemplo mejor conocido es el los ratones agouti. Cuando estos ratones se exponen durante el desarrollo embrionario (a través de su madre) a agentes tóxicos, estos inducen alteraciones epigenéticas que hacen que las crías nazcan con un color diferente y enfermas (desarrollan cáncer y diabetes). En humanos, la mayor parte de los estudios son asociativos. El 1976 se publicó un trabajo en la prestigiosa revista científica New England Journal of Medicine que mostraba que hambruna o desnutrición durante el embarazo se asociaba con obesidad en la descendencia. Este y otros descubrimientos similares llevaron a plantear lo que se conoce como la hipótesis del fenotipo ahorrador. Esta hipótesis propone que el organismo es capaz de prepararse durante el desarrollo embrionario para la vida adulta de forma que cuando hay restricciones nutricionales durante el embarazo, la descendencia estaría preparada para vivir en ambientes con poco alimento. Si luego la descendencia dispone de suficiente alimento, aparecen los problemas de obesidad. Los mecanismos moleculares que median esta adaptación todavía no están claros, y se ha propuesto que los factores epigenéticos pueden jugar un papel importante. De hecho, trabajos recientes han encontrado cambios epigenéticos asociados a individuos que se gestaron durante las hambrunas posteriores a la segunda guerra mundial o en estaciones con restricciones alimenticias en Gambia. En una serie de estudios epidemiológicos recientes se han encontrado asociaciones entre alteraciones epigenéticas y exposiciones a diferentes factores como partículas contaminantes originadas por el tráfico de vehículos, luz del sol, asbestos, alcohol, tabaco e incluso tintes de pelo. El denominador común de todos estos trabajos es que son estudios asociativos, por lo que el reto para el futuro es establecer una relación causal entre el factor medioambiental y la alteración epigenética. Asimismo, deberán establecerse los mecanismos moleculares a través de los cuales los factores medioambientales ejercen su efecto sobre los procesos epigenéticos y en consecuencia sobre la regulación de nuestros genes.

¿Qué supone para usted haber publicado en una revista del prestigio de Nature Reviews Genetics?
Publicar en esta revista normalmente quiere decir que tu visión sobre una tema concreto de genética concreta puede interesar un gran número de científicos. Además, estos trabajos se suelen utilizar por profesores de Universidades de todo el mundo para preparar sus clases, con lo que los contenidos del artículo acaban llegando a un gran número de personas.

Firma el artículo junto a una de las grandes autoridades mundiales en Epigenética el profesor Robert Feil, ¿cómo iniciaron su colaboración?
Conocí a Robert Feil hace más de 10 años cuando trabajaba en el CNIO. En ese momento él estudiaba la impronta génica (un proceso que hace que algunos genes expresen solo la copia paterna o materna). Los mecanismos moleculares que controlan este proceso se establecen durante el desarrollo embrionario y por aquel entonces ya se empezaba a estudiar la implicación de los mecanismos epigenéticos, por lo que Robert contacto con nuestro grupo de epigenética en el CNIO para trabajar en algunos proyectos en común. Después fuimos coincidiendo en varios congresos sobre epigenética y medioambiente, lo que fue cimentando nuestra amistad y sirvió de base de discusión de futuros proyectos de colaboración entre ambos. Admiro a Robert por su sencillez y por su brillantez como científico.

¿El artículo fue un encargo de los propios editores de la revista?
Sí. Existe la posibilidad de proponer un tema a los editores, pero casi todas las revisiones que se acaban publicando han sido encargadas previamente. En nuestro caso, los editores contactaron con nosotros para proponernos el tema.

Usted dirige el grupo de investigación en Epigenética del IUOPA ¿cuáles son los principales retos que tienen por delante?
En la actualidad, una parte importante del trabajo de nuestro laboratorio es el estudio a nivel de genoma completo de alteraciones epigenéticas en cáncer que implica la utilización de técnicas de secuenciación de nueva generación. Los campos de la genética y de la epigenética han sufrido una revolución con la aparición hace unos años de estas técnicas. De hecho, antes de su aparición, descifrar un genoma implicaba varios años de trabajo y millones de euros. Hace unos días, una compañía estadounidense anunció el lanzamiento de un equipo capaz de secuenciar un genoma humano en 24 horas y por menos de 1000 €. Este tipo de tecnologías produce unas cantidades enormes de información y nuestro reto para el futuro es establecer las bases técnicas para ser capaces de procesar y entender toda esta información.

Cambio climático, efecto invernadero, emisiones del CO2… La lista de agresiones al medioambiente es muy larga ¿se puede afirmar que estos factores condicionan el desarrollo humano?
Ahora solo se puede intuir. Dentro de algunos años, cuando tengamos miles de epigenomas completos de individuos cuyo "exposoma" está bien documentado quizás podamos empezar a decir cosas más concretas.
Las combinaciones son casi infinitas al pensar cómo puede el entorno influir en nuestro cuerpo.

¿Puede la ciencia poner puertas al campo?
Además de las combinaciones infinitas de posibles exposiciones, también se ha de tener en cuenta que el efecto puede depender del tipo celular. Si tenemos en cuenta en los humanos tenemos unos 200 tipos células distintos, la cosa se complica aún más. Obviamente, a corto medio plazo, los estudios han de centrarse en exposiciones concretas y los más medibles posible.

¿Cree que podrá cuantificarse en un futuro cuánto mal nos causan el alcohol o el tabaco?
Los efectos nocivos para la salud del alcohol y del tabaco no ofrecen discusión alguna. Aunque es cierto que todavía no conocemos completamente los mecanismos moleculares que median estos efectos. En el caso del tabaco, hay estudios que muestran que fumadores que todavía no han desarrollado cáncer de pulmón ya tienen algunas alteraciones epigenéticas en su epitelio pulmonar. El reto para el futuro será determinar los mecanismos a través de los cuales el humo del tabaco induce estas alteraciones premalignas y si la acumulación progresiva de las mismas está directamente implicada en el desarrollo del cáncer de pulmón.

¿Cómo puede definirse si existe una relación directa entre cáncer y medioambiente?
No hay duda de que existe una relación entre medioambiente y cáncer. El mejor ejemplo es el tabaco: dependiendo del número de cigarrillos fumados por día, los fumadores tienen un riesgo de hasta 20 veces mayor de desarrollar cáncer de pulmón (según el número de cigarrillos fumados al día) que los no fumadores. Es decir hay una relación directa entre el tabaquismo y el cáncer. Otros ejemplos de factores ambientales que están implicados directamente en el desarrollo de los tumores son la radiación ionizante (procedente de fuentes radioactivas, luz del sol, rayos X, etc) y algunas infecciones víricas.

¿Qué papel juega la epigenética dentro de las investigaciones que tratan de descifrar el genoma humano?
La epigenética juega un papel fundamental porque es indispensable para comprender el funcionamiento de los genes. Los consorcios mundiales que actualmente secuencian los genomas de numerosas muestras humanas como el que lidera Carlos López Otin contemplan en una segunda fase abordar el estudio de los epigenomas. Secuenciar los epigenómas será más complejo que determinar los genomas ya que existen muchas marcas epigenéticas diferentes.

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